Borelioza 2012 Geca Znaczenie czynnika H w patogenezie zakazenia kretkami boreliozy.pdf

(1053 KB) Pobierz

® Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; 66: 501-506

e-ISSN 1732-2693

www.phmd.pl

Review

Received:

2012.01.02

Accepted:

2012.05.25

Published:

2012.07.20

Znaczenie czynnika H w patogenezie zakażenia

krętkami

Borrelia

The role of complement factor H in the pathogenesis of

Borrelia

infection

Aleksandra Gęca

, Urszula Mazurek

, Małgorzata Muc-Wierzgoń

Ewa Nowakowska-Zajdel

, Elżbieta Niedworok

, Ewa Ziółko

, Teresa Kokot

Katedra Biologii Molekularnej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego

Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych Śląskiego Uniwersytetu Medycznego

Zakład Żywienia Człowieka Śląskiego Uniwersytetu Medycznego

Streszczenie

Czynnik H (CFH) – to jeden z istotnych regulatorów alternatywnej drogi układu dopełniacza. Jest

glikoproteiną należącą do rodziny białek H, syntetyzowaną przede wszystkim w wątrobie i skła-

daną w surowicy w globularne białko zbudowane z 60-aminokwasowych domen. Wykazuje swo-

istość wobec cząsteczki C3b układu dopełniacza obecnej w surowicy lub związanej z powierzch-

nią komórek. Hamuje stabilne powstawanie enzymów konwertazy C3 oraz wiązania C2 do C4b

i czynnika B do C3b. Nasila rozkład C2a do C4b oraz Bb z C3b.

W pracy omówiono budowę, właściwości i funkcje tego czynnika oraz rodziny do której należy.

Szczególną uwagę zwrócono na jego udział w patogenezie zakażenia krętkami

Borrelia.

Bakterie

z rodzaju

Borrelia

poprzez wiązanie CFH oraz innych białek z nim spokrewnionych, hamują koń-

cowy efekt alternatywnej drogi aktywacji układu dopełniacza - lizę komórek krętków. Mechanizm

ten ułatwia patogenom rozprzestrzenianie się w organizmie gospodarza i rozwój choroby.

Dokładne poznanie mechanizmów immunologicznych zakażenia krętkiem

Borrelia

pozwoli być

może w przyszłości odpowiednio szybko wdrożyć terapię blokującą wiązanie czynnika H, oprócz

standardowego leczenia tej choroby.

Słowa kluczowe:

czynnik H • budowa • właściwości • zakażenie krętkami

Borrelia

Summary

Complement factor H (CFH) is one of the most important negative regulators of the alternative

pathway of the complement system. It is a glycoprotein belonging to the protein H family, which

is synthesized mainly in the liver and is composed into a globular protein consisting of 60 ami-

no acid domains in the serum. It shows specificity for C3b molecule of the complement system

present in the serum or bound to the cell surface. It inhibits the steady formation of C3 converta-

se enzymes and the binding of C2 to C4b and factor B to C3b. It accelerates the decomposition

of C2a into C4b and the displacement of Bb from C3b.

The present paper discusses the composition, properties and functions of the complement factor

and the family it belongs to. The paper focuses in particular on its role in the pathogenesis of an

infection caused by the spirochetes of the

Borrelia

genus. Through binding CFH and other rela-

ted proteins, bacteria of the

Borrelia

species inhibit the key effect of the alternative pathway of

the complement system – the lysis of spirochete cells dependent on the complement’s activation.

® Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; 66

501

Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; tom 66: 501-506

The mechanism enables pathogens to spread in the host organism and facilitates the evolution of

the disease.

Discovering the immune mechanisms of the infection caused by the spirochetes of the

Borrelia

genus may allow for implementing a therapy blocking the binding of complement factor H early

enough, apart from the standard treatment of the disease.

Key words:

Full-text PDF:

Word count:

Tables:

Figures:

References:

Adres autorki:

Wykaz skrótów:

Complement factor H • composition • properties •

Borrelia

infection

http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=1004077

1175

prof. Małgorzata Muc-Wierzgoń, Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych Śląskiego Uniwersytetu

Medycznego, ul. Żeromskiego 7, 41-902 Bytom; e-mail: mwierzgon@sum.edu.pl

CFH

– czynnik H (complement factor);

CRASP

– białko będące głównym czynnikiem obrony bakterii

przed aktywnością immunologiczną komórek dopełniacza (complement regulator acquiring surface

proteins);

CRP

– białko C reaktywne (C reactive protein);

Ersp

– OspE-zależne białko (OspE-related

proteins);

FHL-1

– rekonektyna (factor H-like protein);

FHR-1,-2,-3,-4,-5

– białka należące do

rodziny H (factor H-related proteins);

Osp

– białka powierzchniowe

Borrelia

(outer surface protein);

PNH

– nocna napadowa hemoglobinuria (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria);

SCR

– domeny

aminokwasowe (short consensus repeat).

stężenie 110–500 µg/ml, zależnie od czynników genetycz-

nych i środowiskowych. U osób młodych (20–30 lat) średnie

stężenie tego czynnika wynosi 233 µg/ml, natomiast u star-

szych – 269 µg/ml. Nilsson oraz Mueller-Eberhard w 1965

roku zaklasyfikowali CFH do

b1H

globulin [21,23]. Gen

kodujący CFH składa się z 23 eksonów i u człowieka jest

umiejscowiony na chromosomie 1q32 [19,21,32].

proWadzenie

Czynnik H (CFH) – to jeden z najważniejszych regulato-

rów alternatywnej drogi aktywacji układu dopełniacza,

zwanej również drogą properdynową [17,30]. Droga alter-

natywna zapewnia szybką, nieswoistą odpowiedź organi-

zmu na pojawiające się patogeny. Jej stymulatorami mogą

być komórki bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych, ko-

mórki grzybów, niektóre robaki pasożytnicze, komórki no-

wotworowe, wirusy i zakażone przez nie komórki, a także

kompleksy immunologiczne zawierające przeciwciała IgG,

IgA i IgE. Inicjującym enzymem tego szlaku jest konwer-

taza C3 (C3bBb) drogi alternatywnej, która aktywuje się

spontanicznie w wolnym tempie w osoczu, uruchamiając

kaskadę nieswoistych reakcji obronnych [8,9,11,20,28,35].

Niektórzy autorzy [11] uważają, że stosowane powszech-

nie w literaturze sformułowanie „aktywacja ścieżki alter-

natywnej“ jest nieprawidłowe, bowiem droga ta jest stale,

spontanicznie aktywowana we krwi, a w obecności obcych

antygenów może być jedynie stymulowana, bądź wzmac-

niana. Czynnik H jest glikoproteiną o masie cząsteczkowej

150 kDa, zbudowaną z 1213 aminokwasów, syntetyzowa-

ną przede wszystkim w wątrobie, a następnie wydzielaną

do surowicy i składaną w globularne białko zbudowane

z 60-aminokwasowych dwudziestu domen SCR (ryc. 1).

Powtarzające się domeny stanowią „szkielet”cząsteczki, ma-

jąc wpływ na swoistość wiązanych białek [6,9,39]. Domeny

SCR 1–4 pośredniczą w regulacji aktywności czynnika H,

natomiast SCR 19–20 są odpowiedzialne za przyłączenie

do komórek gospodarza [21]. CFH jest syntetyzowany tak-

że w komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki, limfo-

cytach krwi obwodowej, płytkach krwi, fibroblastach, ke-

ratynocytach, komórkach śródbłonka żyły pępowinowej,

neuronach, komórkach glejowych. W surowicy krwi osiąga

łaściWości czynnika

Czynnik H wykazuje swoistość wobec cząsteczki C3b

układu dopełniacza obecnej w osoczu lub związanej z po-

wierzchnią komórek [33,38]. Ma trzy miejsca wiążące biał-

ko C3b (SCR1-4 oraz SCR12–14, SCR19–20), w wyni-

ku czego doprowadza do inaktywacji tej cząsteczki przez

czynnik I, który katalizuje reakcje rozkładu cząsteczek C3b

i C4b. Cząsteczka C3b przechodzi w nieaktywną postać

iC3b, która dalej rozpada się do C3c [2,6]. Inaktywacja

C3b prowadzi do rozpadu konwertaz oraz utrudnia ich

tworzenie. Natomiast ich brak uniemożliwia lizę komórki.

Czynnik H może również stymulować dysocjację cząstecz-

ki Bb z kompleksu C3bBb [6,15,19,20,23,24,39] (ryc. 2).

W obrębie CFH zidentyfikowano również domeny odpo-

wiedzialne za wiązanie różnych mikroorganizmów oraz

endogennych ligandów [19,32,46,47,49] (tab. 1).

odzina białek

Rodzinę białek H tworzy siedem białek, spośród których

największą cząsteczką jest czynnik H [21,33,34,47,48,49].

Białkiem najbliżej spokrewnionym z CFH jest rekonektyna

(CFHL1), powstająca w wyniku alternatywnego składania

genu CFH. Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej 43

502

Gęca A. i wsp. – Znaczenie czynnika H w patogenezie zakażenia krętkami

Borrelia

fH-1-2

fH-2-3

fH-5

fH-7

fH-13

C3b

Factor H

fH-19-20

fH-15-16

Ryc. 1. Budowa czynnika H [44]

Tabela 1. Ligandy czynnika H [19,21,24]

Ligand

C3 fragmenty

C3b

C3c

C3d

Cząsteczki

heparyna

polianionowe (glikozaminoglikany, kwas sjalowy)

Pentraksyny

CRP

pentraksyna 3

Apoptoza/nekroza komórek

DNA

histony

Macierz zewnątrzkomórkowa

fibromodulina

osteoadheryna

chondradheryna

kDa, zbudowana z siedmiu pierwszych domen SCR czynni-

ka H. Osiąga stężenie w surowicy w granicach 10–50 µg/ml.

Funkcja pozostałych pięciu, zależnych od czynnika H bia-

łek, określanych jako CHR1–5 nie jest dokładnie poznana.

CFHR1,CFHR3,CFHR4 i CFHR5 mają zdolność łączenia

się z cząsteczką C3b; CFHR1, CFHR3 oraz CFHR5 z he-

paryną, natomiast CFHR4 i CFHR5 – z CRP [45]. Są wy-

twarzane w wątrobie w stężeniu o wiele niższym niż CFH

i różnią się przede wszystkim liczbą domen SCR. Kodują

je geny zlokalizowane w pobliżu genu kodującego czyn-

nik H [23,47,49] (tab. 2).

Ryc. 2. Struktura molekularna czynnika H związanego z C3b [45]

Miejsce wiązania

SCR 1-4, 6-8

SCR 12-14

SCR 19-20

SCR 7, 19-20

Działanie

regulacja aktywności komplementu

wiązanie z komórką gospodarza

SCR 7, 8-11, 19-20

SCR 7, 19-20

SCR 6-8, 19-20

SCR 1-4, 6-8, 8-15

SCR 6-8

aktywowanie CFH

ochrona przed procesami autoimmunizacyjnymi

regulacja procesów zapalnych (np. rzs)

błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek

typu II oraz atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy

[7,8,19,35,36,46]. Polimorfizm genu czynnika H zwiększa

także ryzyko rozwoju zawału mięśnia sercowego [16,49].

Wysokie stężenie w osoczu czynnika H zaobserwowano

u osób z chorobą Alzheimera, astmą, chorobą nowotwo-

rową. Komórki nowotworowe mają zdolność do syntezy

oraz wiązania czynników regulatorowych układu dopełnia-

cza, nasilając nowotworzenie i przerzutowanie. Czynnik H

może być wykorzystywany jako marker świadczący o to-

czącej się transformacji nowotworowej [46,47].

W 2007 r. Food and Drug Administration zatwierdziło

pierwszy swoisty dla układu dopełniacza lek – Eculizumab

(Soliris, Alexion Pharmaceuticals), przeciwciało skiero-

wane przeciwko konwertazie C5 [2]. Jest stosowany w te-

rapii nocnej napadowej hemoglobinurii (PNH), rzadkiej

cHorzenia zWiązane z czynnikiem

Mutacje oraz polimorfizmy genu kodującego CFH są

przyczyną różnorodnych schorzeń, spośród których naj-

częściej występują: zwyrodnienie plamki żółtej [25,26],

503

Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; tom 66: 501-506

Tabela 2. Charakterystyka białek spokrewnionych z czynnikiem H [6,19,43,46]

Białka spokrewnione

z czynnikiem H

CHR-1

Ilość domen SCR w białku

5 SCR

Postać białka i masa cząsteczkowa

dwie postaci

alfa – 37 kDA (1 boczny

łańcuch węglowodanowy

beta- 43 kDa (2 łańcuchy

węglowodanowe)

FHR-2 24 kDa (postać

nieglikolizowana)

FHR-2a 29 kDA (postać

glikolizowana)

Funkcja

funkcja nie jest dokładnie

określona

CHR-2

4 SCR

Dwie postaci

składnik swoistych

lipoprotein

CHR-3

CHR-4

CHR-5

5 SCR

9 SCR

postać dimeryczna

35–56 kDA (zależnie od liczby funkcja nie jest dokładnie

glikolizowanych miejsc)

określona

86 kDa

62 kDa

inhibitor konwertazy C5

hamuje funkcje konwertazy

C3, wspomaga czynnik I

C3(H O)

Czynnik B

Czynnik D

C3a

C3(H O)Bp

Czynnik I

C3b

Properdyna

C3bBp

(konwertaza C3)

ampi lacja

CRASP

B. burgdorferi

Czynnik H

Ryc. 3. Wpływ związania białek CRASP

B. burgdorferi

z czynnikiem H w alternatywnej drodze

aktywacji układu dopełniacza [11,12,13]

BŁONA KOMÓRKOWA

C3bBp3b

(konwertaza C5)

B. burgdorferi

MAC-

liza

komórki

C5a

B. burgdorferi

C5b

BŁONA KOMÓRKOWA

choroby charakteryzującej się przewlekłym niszczeniem

krwinek czerwonych z powodu defektu błony erytrocytu,

który uniemożliwia ochronę krwinki przed lizą z udziałem

dopełniacza [13,29]. Lecznicze działanie wywiera przez

łączenie się ze składową C5 dopełniacza, hamując w ten

sposób jego rozkład na C5a i C5b i zapobiegając tworze-

niu końcowego kompleksu C5b-9 [31].

Selektywna inhibicja drogi alternatywnej na poziomie

konwertaz C3 i C5, może przynieść korzyści bez działań

niepożądanych. W przyszłości terapie genowe mogą być

szansą dla pacjentów z niedoborem czynnika H lub z jego

dysfunkcją [37].

504

Gęca A. i wsp. – Znaczenie czynnika H w patogenezie zakażenia krętkami

Borrelia

Tabela 3. Charakterystyka białek CRASP [6,12,13,21, 31]

CRASP

CRASP-1

CRASP-2

CRASP-3

CRASP-4

CRASP-5

Gen kodujący

cspA

cspZ

erpP

erpC

erpA

Lokalizacja genu

lp54

lp28-3

cp 32-9

cp32-2

cp32-1,cp32-5, cp 32-8

Swoiste miejsca wiązania

SCR 5-7, 20

SCR 7

SCR 20

Aktywność wiązania

CFH,CFHL1

CFH

zynnik

a zakażenie krętkami

orrelia

Bakterie

Borrelia

poprzez wytworzenie na swojej po-

wierzchni swoistych białek CRASP 1–5, które zawierając

domeny wiążące czynnik H oraz inne cząsteczki z tej ro-

dziny, hamują aktywację alternatywnej drogi układu dopeł-

niacza na powierzchni patogenu i zapobiegają lizie krętków

oraz ich fagocytozie przez komórki żerne [19,41,49]. Na

ekspresję białek powierzchniowych ma wpływ temperatura

otoczenia, odżywianie i pH środowiska [6,12,13,32] (ryc. 3).

Inny możliwy mechanizm unikania odpowiedzi immunolo-

gicznej (potwierdzony tylko w przypadku

B. burgdorferi)

–

to obecność receptorów białek C3b w błonie komórkowej

tych bakterii, co utrudnia tworzenie kanałów wewnątrzbło-

nowych przez kompleks atakujący błonę [41,49]. Przyjęto

następujące określenia dla białek powierzchniowych kręt-

ków boreliozy: BbCRASP – dla

Borrelia burgdorferi

oraz

BaCRASP dla

Borrelia afzelli.

BaCRASP-4, BaCRASP-5

oraz BbCRASP-3, BbCRASP-4, BbCRASP-5 wykazu-

ją zdolność łączenia się z CFH, a nie łączą się z CFHL-1.

Natomiast białka: BaCRASP-1, BbCRASP-1 oraz

BbCRASP-2, BaCRASP-2, słabo łączą się z CFH, nato-

miast silnie z CFHL-1. BaCRASP 3-5 łączy się wyłącz-

nie z CFHL-1 [6,13,22] (tab. 3)

Białka CRASP-1 oraz CRASP-2, są kodowane na plazmi-

dach linearnych (lp), natomiast CRASP 3-5 na plazmidach

kolistych (cp). Geny erpP, erpC oraz erpA określane są

również jako ospE [6,19,32,35,41].

Na powierzchni bakterii

B. garinii

stwierdzono obecność

białka CRASP-2, które nie wiąże się z czynnikiem H po-

chodzenia ludzkiego, ale z innymi białkami z tej rodziny

(przede wszystkim CHFL1). Opisywany w tym gen o ga-

tunku polimorfizm genu

cspZ

warunkuje wiązanie czyn-

nika H w organizmach, takich jak kleszcz czy dzika zwie-

rzyna leśna [32,41].

Wszystkie białka CRASP wykazują zróżnicowane powi-

nowactwo do cząsteczek regulujących układ dopełniacza

u różnych kręgowców [6,35,46]. Ich ekspresja jest obec-

na w tkankach gospodarza (zarówno kleszcza, jak i ssa-

ka) zarówno w fazie rozwoju zakażenia, jak i przetrwałej

infekcji. Białka te wiążą ponadto plazminogen, co ułatwia

rozprzestrzenianie krętków w całym organizmie przez ma-

cierz międzykomórkową.

Plazmidy krętków boreliozy zawierają geny obejmujące

znaczne obszary, tak zwane kasety genowe, które ulega-

jąc zmiennej ekspresji warunkują zmienność antygenową

tych bakterii. Prezentacja różnorodnych białek powierzch-

niowych, uzyskiwana przez „przełączanie” genów powo-

duje, że krętki

Borrelia

mają mniejsze szanse na rozpo-

znanie przez komórki układu immunologicznego, a tym

samym większe szanse na przeżycie [43].

odSumoWanie

Bakterie z rodzaju

Borrelia

poprzez wiązanie czynnika H

oraz innych białek z nim spokrewnionych, hamują podsta-

wowe działanie alternatywnej drogi układu dopełniacza, po-

legające na lizie komórek krętków. Mechanizm ten znacznie

ułatwia krętkom rozprzestrzenianie się w organizmie gospo-

darza oraz rozwój choroby. Jednocześnie w wielu przypad-

kach nasz układ immunologiczny omyłkowo atakuje własne

komórki, gdyż występuje duże podobieństwo między białka-

mi krętka OspA a ludzkim antygenem limfocytów (hLFA)

oraz między flagelliną a składnikami aksonów [35,43,46,49].

Ponieważ testy wykrywające przeciwciała są zawodne,

a także mają pewną bezwładność (utrzymywanie się prze-

ciwciał) w stosunku do zakażenia

Borrelia

[46,47,48,49],

dokładne poznanie mechanizmów immunologicznych in-

fekcji tym drobnoustrojem pozwoli być może w przyszłości

odpowiednio szybko wdrożyć terapię blokującą wiązanie

czynnika H, oprócz standardowego leczenia tej choroby.

iśmiennictWo

[1]Alcorlo M., Martínez-Barricarte R., Fernández F.J., Rodríguez-Gallego

C., Round A., Vega M.C., Harris C.L., de Cordoba S.R., Llorca O.:

Unique structure of iC3b resolved at a resolution of 24 Å by 3D-electron

microscopy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011; 108: 13236–13240

[2] Alexion Pharmaceuticals Inc. Soliris (eculizumab) full prescribing in-

formation. United States Food and Drug Administration; 2007 Mar 16

[3] Brissette C.A., Haupt K., Barthel D., Cooley A.E., Bowman A.,

Skerka C., Wallich R., Zipfel P.F., Kraiczy P., Stevenson B.:

Borrelia

burgdorferi

infection-associated surface proteins ErpP, ErpA, and

ErpC bind human plasminogen. Infect. Immun., 2009; 77: 300–306

[4] Brodziak A., Ziółko E., Muc-Wierzgoń M.: Activation of endogenous

retroviruses by infection of the mother’s body during early pregnancy

– the likely cause of schizophrenia and multiple sclerosis. Clin. Exp.

Med. Lett., 2011; 52: 1–6

[5] Brodziak A., Ziółko E., Muc-Wierzgoń M., Nowakowska-Zajdel E., Kokot

T., Klakla K.: The role of human endogenous retroviruses in the pathoge-

nesis of autoimmune diseases. Med. Sci. Monit., 2012; 18(6): RA80–RA88

[6] Bykowski T., Woodman M.E., Cooley A.E., Brissette C.A., Wallich R.,

Brade V., Kraiczy P., Stevenson B.:

Borrelia burgdorferi

complement

regulator-acquiring surface proteins (BbCRASPs): expression patterns

during the mammal-tick infection cycle. Int. J. Med. Microbiol., 2008;

298(Suppl.1): 249–256

505

Plik z chomika:

MandolinkaBramborowa

Inne pliki z tego folderu:

Borelioza ksiazka 2012 Storl Naturalne leczenie boreliozy.zip (5873 KB)
Ocena parametrów płynu mózgowo-rdzeniowego 2013.pdf (95 KB)
Borelioza 2006 Zajkowska Neuroborelioza.pdf (1212 KB)
Borelioza 2007 Owecki Obraz Kliniczny Neuroboreliozy.pdf (166 KB)
Borelioza 2007 Gasiorowski Instytut Medycyny Pracy.pdf (158 KB)

Borelioza 2012 Geca Znaczenie czynnika H w patogenezie zakazenia kretkami boreliozy.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: