TOKSYKOLOGIA – WYKŁADY 2006/07
HISTORIA
- słowo pochodzi od greckich słów: toksikon – trucizna i logos – nauka
- trucizny używano od dawien dawna do celów leczniczych, religijnych, jako broń, do celów zbrodniczych.
- najstarsze zapiski : 1500 lat p.n.e. – papirus Ebersa – Egipt, księgi Pigweta (LIGWEDA???) – Azja wschodnia (opisy cykuty, alk. tropanowych, akonityny, metali ciężkich)
Lukrecja Borgia – Katarzyna de Borici
- twórca współczesnej toksykologii- XV/XVI w. Paracelsus – Szwajcaria przyrodnik, lekarz, badacz; jako pierwszy zdefiniował pojęcie trucizny i rolę dawki: „Wszystko jest trucizną i nic nią nie jest – tylko dawka decyduje czy coś jest trucizną”
- XVIII w. – opracowania- podstawy analizy toksykologicznej
- toksykologia przemysłowa i kliniczna
- próby kojarzenia zależności toksyczności od budowy chemicznej
- XIX-XX w. – biologia molekularna, nowe dziedziny toksykologii,
-działanie immunotoksyczne, gentoksyczne, teratogenne i mutagenne
-XX w. – rozwój chemii i jej wkroczenie do każdej dziedziny życia człowieka są przyczyną zatruć przewlekłych, trudnych do wykrycia
-powstają na skutek długotrwałego, niezamierzonego oddziaływania małych dawek subst. chem. Na dużą populację (często w zakładach przemysłowych)
- niespecyficzne objawy
- często mieszaniny trucizn=interakcje m.in. w związku ze skażeniem środowiska
TOKSYKOLOGIA
- wielodyscyplinarna dziedzina wiedzy zajmująca się określeniem skutków jakościowych i ilościowych szkodliwego działania zw.chem. na organizmy żywe (także rośliny i zwierzęta)
- toksykologia teoretyczna (ogólna, szczególowa, doświadczalna)
- toksykologia praktyczna ( kliniczna, sądowo-lekarska, analityka toksykologiczna )
TOKSYKOLOGIA OGÒLNA
-definiuje podstawowe pojęcia i zależności, które determinują działania toksyn
- bada losy ksenobiotyku w organizmie (wchł., dystrybucję, wydalanie)
- formułuje ustalenia dotyczące działania toksyn a także bada zależności między ich budową chem. a działaniem
TOKSYKOLOGIA SZCZEGÒŁOWA
-bada toksyczność konkretnych grup zw. toksycznych (np., toksykologia metali, leków , pestycydów)
TOKSYKOLOGIA DOŚWIADCZALNA
-konstruuje modele doświadczalne pozwalające ustalić zależności, którymi zajmuje się toksykologia ogólna (zwierzęta, modele komòrkowe i tkankowe)
TOKSYKOLOGIA KLINICZNA
- zajmuje się diagnostyką i leczeniem zatruć (tylko dla lekarzy)
TOKSYKOLOGIA SĄDOWO-LEKARSKA
- bada zatrucia ostre, śmiertelne, przypadkowe i zbrodnicze
- historycznie najstarsza
ANALITYKA TOKSYKOLOGICZNA
- dział chemii analitycznej badający niewielką ilość związków w dużej matrycy biologicznej
SUBDYSCYPLINY SPECJALISTYCZNE
TOKSYKOLOGIA ŚRODOWISKOWA
- bada relacje toksynyßàbiosfera i przemieszczanie toksyn w ekosystemie, analizuje metody ochrony i zapobiegania zatruciu
TOKSYKOLOGIA PRZEMYSŁOWA
- bada trucizny przemysłowe w środowisku pracy
- opracowuje metody oceny narażenia pracownikòw i zapobiganie zatruciu
TOKSYKOLOGIA ŻYWNOŚCI
- bada dodatki do żywności – określa ich poziom i wpływ na org. ludzki (konserwanty, antybiotyki, pestycydy, metala ciężkie)
- każdy nowy zw.dodawany do żywności podlaga szczegółowym badaniom toksykologicznym
KSENOBIOTYK
-każda substancja chemiczna obca ustrojowi (leki, konserwanty, zw.chem. wchłaniany w płucach przy oddychaniu)
TRUCIZNA
-każdy związek ktòry po wprowadzeniu do ustroju powoduje uszkodzenia, zab.fizjologiczne lub śmierć
- wg prawa – związki ktòre po przedostaniu się do ustroju lub zetknięciu z powierzchnią ciała zagrażają zdrowiu lub życiu ludzi i zwierząt
PODZIAŁ ZW.TOKSYCZNYCH WG DZIAŁANIA
-nieodwracalne - efekt ich działania nie maleje po ich odstawieniu – może się nawet zwiększać
- odwracalne – efekt ich działania maleje po odstawieniu w zależności od zdolności regeneracji tkanki
- najlepsza zdolność – wątroba, najgorsza – UN(nie mają zdolności do regeneracji)
PODZIAŁ TOKSYN WG EFEKTU TOKSYCZNEGO
- miejscowe – działają tylko w miejscu kontaktu –zw b.reaktywne
- substancje żrące- chlor, tlenki azotu, utleniacze, kwasy i zasady
- systemowe – po przedostaniu do krwi wędrują do tkanki docelowej (narząd krytyczny) gdzie wywołują efekt toksyczny
Np. ołòw – kumuluje się w kościach jako fosforan III-rz, węglowodory chlorowane gromadzą się w tkance tłuszczowej
OKREŚLENIA DAWEK:
DAWKA GRANICZNA=PROGOWA
- najmniejsza dawka wywołująca pierwsze dostrzegalne efekty biologiczne; na jej podstawie ustalamy jaka ilość jest bezp.dla człowieka
PROGOWE DZIAŁANIE TRUCIZN
Przy pewnej odpowiednio niskiej dawce i stęż.ksenobiotyku nawet gdy znajdzie się w tk. lub org. docelowym nie wywoła efektu toksycznego; może być stos.do prawie każdego ksenobiotyku z wyj. zw. karcerogennego
DAWKA LECZNICZA
- dawka, która wywiera działanie lecznicze
DAWKA TOKSYCZNA
- powoduje zaburzenia czynności i uszkodzenia komòrek i tkanek
DAWKA ŚMIERTELNA
- zabija
ZATRUCIA
- ostre – duża jednorazowa dawka, szybki wyraźny efekt, gwałtowny przebieg często zgon w ciagu 24h
- podostre – mniejsza dawka, objawy łagodniejsze, rozłożone w czasie , rzadko zgon
- przewlekłe – długotrwałe narażenie na małe dawki, niespecyficzne objawy trudne do zdiagnozowania, związane z narażeniem środowiskowym i zawodowym
- rozmyślne – samobòjcze, mordercze (ostre, podostre)
- przypadkowe –mogą wyst.w warunkach pracy zawodowej,przy nieprzestrzeganiu przep. BHP, awaria, przypadkowe zatrucia lekami , pestycydami
PRZYCZYNY ZATRUĆ
- trucizny przemysłowe – pracownicy zakładów przemysłowych
- trucizny środowiskowe- powietrze, gleba, woda
- żywność – konserwanty, antybiotyki (mięso zwierzat), metale ciężkie
- leki i środki odurzające – narkotyki
- CO – paleniska, piecyki, samochody
- środki AGD
PRZEMYSŁ CHEMICZNY
- produkcja: 1956r.-7 mld ton, 1993r.-250 mld ton
- w krajach uprzemysłowionuch w użyciu jest 70-100 tys. związkòw
- w powszechnym użyciu jest 1500-2000 związkòw
- substancje wielkotonażowe (produkcja >15 ton/rok) ok. 15 tys.zw.
- 1980r. – Program Bezpieczeństwa Chemicznego- współpraca z ONZ (program odnowy środowiska)
BEZPIECZEŃSTWO CHEMICZNE
-koordynowanie działań zmierzających do ochrony człowieka przed niekorzystnym dział. zw.chem.
- stan, w ktòrym narażenie na zw.chem. powoduje znane, określone ryzyko wystąpienia ujemnych skutkòw zdrowotnych, ktòre nie powinno przekroczyć poziomu akceptowanego przez społeczeństwo
CZYNNIKI FIZYKOCHEMICZNE WARUNKUJĄCE TOKSYCZNOŚĆ (zewn.ustrojowe)
- rozpuszczalność
- zdolność dysocjacji
- temperatura wrzenia
- wielkość cząstek
- budowa chemiczna
ROZPUSZCZALNOŚĆ
- 70% organizmu ludzkiego stanowi woda; subst.obca nie może swobodnie przemiesczać się w wodzie ze względu na bariery błonowe ; idealna subst. to taka, która częściowo rozpuszcza się w wodzie a częściowo w lipidach
- wspòłczynnik podziału R – iloraz stężeń substancji w dwòch niemieszających się fazach mierzony w chwili ustalenia się stanu ròwnowagi
olej-powietrze, olej – woda, woda – powietrze
wysoki O/W – subst.lipofilna, łatwo przekraczająca bariery lipidowe,łatwo wchł. się przez skòrę
wysoki O/P – wchłanianie skòrne w postaci pary (anilina)
wysoki W/P – szybko przechodzi z płuc do krwi- wchłanianie płucne
DYSOCJACJA
Ròwnanie Arheniusa:
CH3COOH H+ + CH3COO-
pKa = -log Ka
jeśli pH > pKa
- kwasy zdysocjowane
- zasady nie
jeśli pH < pKa
- kwasy niezdysocjowane
- zasady zdysocjowane
Tylko związki niezdysocjowane pokonują bariery lipidowe; łatwiej ulegają resorbcji zwrotnej.
LOTNOŚĆ (prężność par) określona przez temp wrzenia
- im zw. b. lotny tym większe zagrożenie dla ustroju
Benzen>toluen>ksylen
WIELKOŚĆ CZĄSTEK – ROZDROBNIENIE
- im większe tym lepsze wchłanianie płucne
Np. aerozole, pyły, dymy, mgły, tlenki cynku – cząstki o średnicy 0,3-0,5 μm
BUDOWA CHEMICZNA
- wiązania nienasycone – zw.te są b.aktywne chem. niz nasycone
działanie narkotyczne:
etan<eten<acetylen
cykloheksan<cykloheksen<cykloheksadien<benzen
- długość podstawnika alifatycznego i rozgałęzienie
I reguła Richardsona – działanie narkotyczne zw.alifat. rośnie do węgla nr.10
- powyżej C10 maleje– związki nielotne i nierozp. w wodzie
II reguła Richardsona- alkohole rozgałęzione dział.silniej narkotycznie niż alkohole o łańcuchach prostych
III reguła Richardsona – działanie narkotyczne związkòw cyklicznych o identycznej liczbie atomòw węgla jest
większe w przypadku związku o dłuższym łańcuchu bocznym
Np. etylocykloheksan > dimetylocykloheksan
- izomeria strukturalna – najb.toksyczne izomery para
para>meta>orto
- izomeria optyczna – L-związki komplementarne z L-aa ustroju działają silniej
Np. L-adrenalina 15x > D-adrenalina, L-nikotyna 2x> D- , L-hioscyjamina 18x> D-
W przyp. antybiotyków lepiej dział.formy D- bo aminokwasy bakteryjne są również prawoskrętne
Talidomid – odmiana S- ma dział.teratogenne
- podstawniki obniżające toksyczność
OH(zw.alifatyczne), SH, COOH, SO3H, SH, OCH3, OEt, N=N
- zw.z COOH I SO3H są hydrofilne I są łatwo usuwane z ustroju
- podstawniki zwiększające toksyczność
OH(zw.aromatyczne), NH2, NO, NO2, CN, CH3, F>Cl>Br>I
- przykłady
fenol > benzen
etanol – silny, glikol – słaby, gliceryna – brak działania narkotycznego
benzen < dichlorobenzen < trichlorobenzen
morfina –silny, heroina – silniejszy, kodeina – słaby, N-allilonormorfina – antagonista morfiny
CZYNNIKI WARUNKUJĄCE TOKSYCZNOŚĆ
-płeć –
Enzymy mikrosomalne odpowiadające za biotransformację ksenobiotyków znajdują się pod kontrolą hormonów pł skąd wynikają różnice w toks zw w zależności od płci.
kobiety są wrażliwsze na leki psychotropowe i pestycydy, enzymy biorące udział w biotransformacji znajdują się pod wpływem hormonòw płciowych
- wiek
- choroby (np.wątroby i nerek)
- uwarunkowania genetyczne
WIEK
-niemowlęta – brak rozwiniętego układu enzymatycznego odpowiedzialnego za detoksykację, upośledzone sprzęganie z aa (kwas glukuronowy ), UN jest b. wrażliwy na związki neurotoksyczne
-duże „okienka” śròdbłonka pokarmowego – lepsze wchłanianie
- starsi – choroby krążenia, wątroby i nerek
- gorsza eliminacja i detoksykacja
- kumulacja
- niedokrwienie à niedotlenienie à zaburzenia metabolizmu
U osób starszych rosną depozyty trucizn odkładanych przez całe życie, które mogą się uwolnić wskutek różnych chorób.
CZYNNIKI GENETYCZNE
- Enzymy odp za detoksykację ksenobiotyków
- ekspresja enzymu jest upośledzona mutacją lub zmianą genet
- wrodzony niedobòr lub nadaktywność enzymòw
- polimorfizm – w danej populacji w naturalny spo...
farmacjaUMP