wykłady toksykologia 2009-2010.doc

WYKŁAD 1

„Dosis facit venenum” (Paracelsus)

„Co jest trucizną? Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną.

Tylko dawka czyni, że coś jest trucizną”

1)      Toksykologia- wielodyscyplinarna dziedzina nauki, której zadaniem jest badanie jakościowe i ilościowe skutków działania związków chemicznych na organizmy żywe

2)      Toksykologia

a)      Teoretyczna

- ogólna: badanie mechanizmu toksycznego działania związków chemicznych; badanie losów związków w ustroju

- szczegółowa: badanie toksycznego działania określonych grup związków chemicznych

- doświadczalna: konstruowanie układów eksperymentalnych na zwierzętach/  tkankach, które pozwalają poznać mechanizmy i zależności działania związków

b)      Praktyczna

- kliniczna: dziedzina lekarska; wykrywanie, diagnozowanie i leczenie zatruć u ludzi

- sądowo- lekarska: najstarsza

- analityka toksykologiczna: dział chemii analitycznej; wymaga możliwości wykrycia bardzo małych ilości związku toksycznego lub jego metabolitu w bardzo złożonym materiale biologicznym

3)      Subdyscypliny specjalistyczne:

a)      Toksykologia środowiska: obecność związków chemicznych w środowisku, ich przemieszczenia w ekosystemach, wyznaczanie norm

b)      Toksykologia przemysłowa: trucizny, na które narażony jest człowiek w pracy zawodowej, ustalanie norm

c)       Toksykologia żywności

4)      Ksenobiotyk- każdy związek chemiczny, który jest obcy dla ustroju, nie jest endogenny (konserwant, zanieczyszczenie powietrza wdychanego, lek)

5)      Typy działania toksycznego ksenobiotyków

a)      Odwracalne: zaburzenie funkcji, struktur wywołane przez Ksenobiotyk ustępuje w momencie zaprzestania narażania na jego działanie

Nieodwracalne: pomimo zaprzestania kontaktu z ksenobiotykiem, efekty nie ustępują, ale się nasilają

Charakter działania zależy od tego, czy dana tkanka/ narząd posiada zdolność do regeneracji (+wątroba, - układ nerwowy)

b)      Miejscowe:  efekt szkodliwego działania występuje tylko w miejscu kontaktu

Systemowe: działanie dopiero po przedostaniu się do krwioobiegu i przetransportowaniu do narządu/ tkanki docelowej (krytycznej), gdzie wywierany jest efekt toksyczny

Tkanka docelowa to nie zawsze taka, gdzie jest największe stężenie substancji chemicznej, np. ołów w kościach, ale nie są one dla Pb tkanką krytyczną. Jest nią krew (^ syntezy hemu).

O celowości decyduje efekt, a nie stężenie!

6)      Trucizna to substancja, która po wprowadzeniu do organizmu wywołuje w nim uszkodzenia, zaburzenia czynności fizjologicznych i śmierć.

7)      Rodzaje zatruć:

a)      -ostre: pod wpływem pojedynczej, dość wysokiej dawki, objawy bardzo gwałtowne, najczęściej śmierć w ciągu 24 h

- podostre: pod wpływem kilku dawek Ksenobiotyk, objawy pojawiają się z pewnym opóźnieniem, są bardziej łagodne, zazwyczaj nie kończy się śmiercią

- przewlekłe: powstają na skutek długotrwałego wchłaniania do ustroju małych dawek substancji toksycznych, objawy pojawiają się po bardzo długim okresie czasu, są mało charakterystyczne, wywoływane przez substancje posiadające możliwość kumulacji w ustroju

b)      - rozmyślne: zbrodnicze, samobójcze

- przypadkowe: nieświadome spożycie substancji toksycznej

8)      Przyczyny zatruć:

a)      Trucizny przemysłowe

b)      Trucizny środowiskowe

c)       Żywność (nawozy sztuczne)

d)      Leki i środki odurzające (w tym alkohol)

e)      Tlenek węgla

f)        Artykuły gospodarstwa domowego

Należy kontrolować zawartość związków chemicznych w środowisku, ustalać normy; produkcję, magazynowanie i dystrybucję środków chemicznych!

9)      Bezpieczeństwo chemiczne to stan, w którym narażenie na związek chemiczny powoduje znane, określone ryzyko wystąpienia ujemnych skutków zdrowotnych, które nie powinno przekroczyć poziomu akceptowanego przez społeczeństwo.

10)  Czynniki warunkujące toksyczność:

a)      Właściwości fizykochemiczne substancji (zewnątrzustrojowe)

Ø      Rozpuszczalność: żeby ksenobiotyk mógł się wchłonąć i dotrzeć do tkanki krytycznej, musi być rozpuszczalny w wodzie i lipidach; rozpuszczalność związków najlepiej charakteryzuje współczynnik podziału R

Współczynnik podziału R to iloraz stężeń substancji w dwóch nie mieszających się fazach w chwili ustalenia się stanu równowagi (olej- woda, woda- powietrze, olej- powietrze). Na jego podstawie możemy przewidywać czy i jakimi drogami wchłonie się substancja w ustroju. O- W: w lipidach. W-P: przez płuca. O-P: w postaci par przez skórę, np. anilina

Ø      Zdolność dysocjacji: równanie Arrheniusa

K- stała dysocjacji; pKa- ujemny logarytm K

Stopień dysocjacji elektrolitu w roztworze wodnym zależy od pH roztworu.

pH> pKa à kwasy zdysocjowane, zasady niezdysocjowane, środowisko alkaliczne

pH< pKa à kwasy niezdysocjowane, zasady zdysocjowane, środowisko kwasowe

Tylko niezdysocjowane cząsteczki ksenobiotyków mogą przechodzić przez barierę lipidową.

Ø      Temperatura wrzenia i parowania: lotność substancji, łatwo parujące są bardziej niebezpieczne od substancji parujących w temperaturach wyższych;          benzen> toluen> ksylen

Ø      Wielkość cząstek: szkodliwość aerozoli; stopień dyspersji; im większa dyspersja i mniejsza wielkość cząstek, tym łatwiejsze dostanie się do płuc. Większe cząstki są zatrzymywane i usuwane przez nabłonek oskrzeli; największe znaczenie- frakcja respirabilna; np. tlenki metali (Zn) bardzo łatwo tworzą aerozole w wysokiej temperaturze, łatwo wchłaniają się do płuc i wywołują gorączkę odlewników

Ø      Budowa chemiczna

a)      Wiązania nienasycone

CH3- CH3              CH2= CH2              CH@ CH

              Wzrost działania narkotycznego

b)      Długość łańcucha alifatycznego

I reguła Richardsona

Wzrost siły działania narkotycznego wraz ze wzrostem liczby atomów C w cząsteczce do C10, potem spadek działania

II reguła Richardsona

Wzrost siły działania narkotycznego wraz ze wzrostem rozgałęzienia łańcucha (związek ze wzrostem lipofilności)

III reguła Richardsona

Wzrost siły działania narkotycznego wraz z wydłużaniem łańcucha (dla związków o takiej samej ilości atomów C)

c)       Izomeria

Konstytucyjna

  para  >       meta>  

orto

Stereoizomeria

- izomery optyczne

L- adrenalina 15x> D- adrenalina

L- nikotyna 2x> D- nikotyna

L- hyoscyamina 18x> D- hyoscyamina

Aminokwasy w organizmie człowieka występują w formie L i łatwiej reagują ze związkami w tej samej konfiguracji.

Bakterie- D

- diastereoizomery

Trans (kwas fumarowy) > cis (kwas maleinowy)

d)      Podstawniki

e)      Morfina i pochodne

Morfina < heroina

Kodeina- osłabione działanie narkotyczne

N- allilonormorfina- antagonista morfiny

b)      Czynniki biologiczne (związane ze strukturą komórek, tkanek i narządów oraz aktywnością biologiczną związku= wewnątrzustrojowe)

Ø      Płeć: głównie dlatego, ponieważ enzymy detoksykacyjne są pod wpływem hormonów; występuje zwiększona wrażliwość kobiet na środki psychotropowe i pestycydy; w okresie laktacji organizm wydala część związków lipofilnych z mlekiem (trucie dziecka)

Ø      Wiek: wiek skrajny- niemowlak i starzec; występuje niedorozwój układów enzymatycznych u noworodka, inna budowa nabłonka przewodu pokarmowego (nastawiony na max wchłanianie), zwiększone wchłanianie substancji o charakterze neurotoksycznym; u osób starszych: systemy enzymatyczne nie są w pełni sprawne, występuje zwiększony depozyt substancji toksycznych, które mogą zostać uwolnione np. w niesprzyjających warunkach lub na skutek urazu

Ø      Choroby: wątroby/ nerek

Ø      Uwarunkowania genetyczne (izoniazyd, dikumarol, suksametonium, me hemoglobinemia, fawizm (niszczenie błon erytrocytów, niedokrwienie, hemoliza)

Ø      dieta

WYKŁAD 2

1)      W wątrobie ma miejsce synteza albumin, które wiążą się ze związkami

2)      Methemoglobinemia- zmniejszona aktywność reduktazy methemoglobiny

3)      Dieta: wpływ składników pokarmu na losy ksenobiotyków w ustroju

ü      Zmiana szybkości wchłaniania; np. błonnik osłania nabłonek przewodu pokarmowego i utrudnia wchłanianie

ü      Wiązanie z ksenobiotykami; np. błonnik adsorbuje i nie dopuszcza do wchłaniania wielu substancji toksycznych

ü      Współzawodnictwo w wiązaniu z białkami surowicy

ü      Wpływ na procesy biotransformacji I i II fazy; hamowanie przemian do nieaktywnych metabolitów, wzrost toksyczności

4)      Składniki odżywcze