Wykład 7 04.04.2014
ANTYBIOTYKI β-LAKTAMOWE
1928r. – Alexander Fleming- Penicillium notatum- Penicylina G
β – laktamy:
· Karbapenemy
· Monobaktamy
· Penicyliny
· β – laktamy z inhibitorami
· cefalosporyny
Mechanizm działania β-laktamów:
ü zahamowanie syntezy ściany komórkowej(peptydoglikanu) – dotyczy wszystkich grup
ü działanie bakteriobójcze (efekt)
PBP- białka wiążące penicylinę (enzymy prowadzące syntezę peptydoglikanu) np. transpeptydazy
ü wiążą się z transpeptydazą błony cytoplazmatycznej (PBP) uniemożliwiając budowę peptydoglikanu i tworzenia wiązań poprzecznych
ü wiązanie PBP-3 = indukcja tworzenia form nitkowatych bakterii, uszkodzenie przegród międzykomórkowych w czasie podziału w wyniku czego tworzą się formy wydłużone, następnie - uszkodzenie ściany komórkowej i w konsekwencji aktywacja enzymów autolitycznych (hydrolazy), ostatecznie- wylanie zawartości komórki i śmierć
ü wiązanie PBP-2= indukcja tworzenia form sferycznych, wrażliwych na wahania ciśnienia osmotycznego.
Efekty:
v u bakterii Gram ujemnych- ściana komórkowa może pękać samoistnie
v u bakterii Gram dodatnich- uwolnienie substancji uczynniających (autolizyny)
β -laktamy:
§ penicyliny
§ cefalosporyny
§ cefamycyny
§ karbapenemy
§
Najmniejsze znaczenie
§ penemy
§ trójbaktamy
§ monobaktamy
§ inhibitory β-laktamaz
PENICYLINY
Penicyliny
Naturalne półsyntetyczne
penicylina G
Przeciwgronkowcowe o szerokim zakresie działania
(oporne na penicylinazę)
Aminopenicyliny karboksypenicyliny ureidopenicyliny
a) naturalne – penicylina G
b) półsyntetyczne:
· p/gronkowcowe (oporne na penicylinazę – izoksazolilowe)
· o szerokim zakresie działania:
- aminopenicyliny
- karboksypenicyliny
- ureidopenicyliny
PENICYLINY NATURALNE:
· Penicylina G – podawana droga pozajelitową
· Fenoksymetylpenicylina – doustna
Aktywne wobec bakterii Gram (+)(paciorkowce, gronkowce) oraz ziarenkowców Gram (-) (Neisseria); krętki – Treponema, Borrelia.
Inaktywowane przez penicylinazy
PENICYLINY P/GRONKOWCOWE
· Metycylina:
· Penicyliny izoksazolilowe
♥ oksacylina,
♥ kloksacylina,
♥ dikloksacylina,
♥ flukloksacylina
· Stabilne w obecności penicylinaz gronkowcowych MSSA
· Doustne
· Zastosowanie – wyłącznie zakażenia gronkowcowe
· Nieaktywne wobec gronkowców posiadających mechanizmy oporności na metycylinę – szczepy MRSA
AMINOPENICYLINY
· Amoksycylina, ampicylina, piwampicylina, hetacylina,bekampicylina, metampicylina,talampicylina, epicylina
· Aktywne wobec G(+) ( gronkowce, paciorkowce) i G(-)(Enterobacteriaceae – E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella)
· Niestabilne wobec penicylinaz bakterii G+ i G-
KARBOKSYPENICYLINY
· Karpenicylina, tikarcylina, temocylina
· Aktywne wobec Enterobacteriaceae, Pseudomonas
· Słabiej aktywne wobec gronkowców i paciorkowców (niż amino penicyliny)
UREIDOPENICYLINY
· Azlocylina, piperacylina, mezlocylina
· Penicyliny o najszerszym zakresie działania
· Aktywne wobec licznych bakterii G+ i G-, Pseudomonas – nieco większa aktywność niż karboksypenicyliny
· Większość bakterii wytwarzających β-laktamazy oporne
CEFALOSPORYNY
· Półsyntetyczne pochodne kwasu 7 – aminocefalosporynowego (7-ACA)
· Podział na generacje (I-V) – wg podatności na β-laktamazy i czas wprowadzenia do lecznictwa
· Nieaktywne wobec Enterococcus (naturalna oporność), metycylinoopornych gronkowców (wyjątek! CEFTAZOLINA, ceftobiprol – nie ma go w użyciu), G(-) pałeczek beztlenowych (nieliczne wyjątki)
· Penetracja do OUN – III generacja- przenikanie bariery krew-mózg
I generacja :
cefazolina, cefadroksyl, cefaleksyna, cefalotyna, cefaloglicyna, cefalorydyna,cefapiryna, cefatryzyna, cefradyna, cefacetryl
II generacja:
cefaklor, cefuroksym, cefamandol, cefotiam, cefonicid, ceforamid, cefprozil,
III generacja:
ceftiazydy, , cefotaksym, ceftazydym,ceftriakson,cefolitoren, cefolinir, cefetemet, cefmenoksim, cefpodoksym, cefzulodyna, ceftibuten, ceftizoksym, cefiksym
IV generacja:
cefpirom, cefepim,
V generacja:
ceftobiprol, ceftarolina
I GENERACJA:
· Aktywne wobec G+( Staphyloccus, Strepococcus) i niektórych G(-) ( Enterobacteriaceae – E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilit
· Nieaktywne wobec Pseudomonas i Acinetobacter
· Stabilne wobec gronkowcowych penicylinaz
· Niestabilne w obecności β-laktamaz bakterii G-
II GENERACJA:
· Aktywne wobec G+, zwiększona aktywność wobec G- w stosunku do I generacji
· Nieaktywne wobec Pseudomonas i Acinetobacter i niektórych Enterobacteriaceae
· Stabilne w obecności niektórych β- laktamaz bakterii G-
III GENERACJA:
· Znacznie bardziej aktywne wobec G- w stosunku do I gen.
· Aktywne wobec wszystkich Enterobacteriaceae, Pseudomonas i Acinetobacter
· Niewielka aktywność wobec gronkowców(gł. Doustne)
IV GENERACJA:
· Zakres działania jak III gen.
· Aktywne wobec szczepów wytwarzających cefalosporynazy chromosomalne
V GENERACJA:
· Aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa – ceftobiprol
· Nieaktywne wobec Pseudomonas aeruginosa – ceftarolina
· Aktywne wobez metycylinoopornych gronkowców- białko PBP2’ receptor dla antybiotyku
· Nieaktywne wobec Gram - …..!!!!!
INNE CEFALOSPORYNY:
· Cefsulodyna: wąski zakres działania, aktywność tylko wobec Pseudomonas
· Cefamycyny: cefoksytyna, cefotetan, cefmetazole
· Cefoksytyna: skuteczna wobec bakterii beztlenowych( Bacteroidaceae), aktywność wobec G- jak II generacja
KARBAPENEMY
ü Pochodne naturalnego antybiotyku, tienamycyny wytwarzanej przez Streptomyces cattleya
ü Mogą być hydrolizowane prze karbapenemazy
ü Ertapenem, imipenem, meropenem, doripenem, tomopenem
ü Działanie bakteriobójcze o mechanizmie identycznym jak pozostałe β-laktamy (hamowanie biosyntezy ściany komórkowej)
ü Preferencyjnie wiążą białko PBP-2
ü Znaczna oporność karbapenemów:
- na β- laktamazy wytwarzane przez bakterie oporne na penicyliny, cefalosporyny, tj. enzymy klasyczne (TEM,SHV)
- na β- laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ES βL)
- na chromosomalne cefalosporynazy(AmpC)
ü Spektrum p/bakteryjne jest najszersze ze wszystkich znanych antybiotyków (G+, G-, tlenowe i beztlenowe)
ü Często skuteczne wobec Enterobacteriaceae i Pseudomonas opornych na cefalosporyny III gen
ü Imipenem ma większą aktywność wobec ziarenkowców G+, a mero penem wobec pałeczek G-
ü Imipenem=tienamycyna +cilastatyna (inhibitor nerkowej dehydropeptydazy rozkładającej tienamycynę)
ü Meropenem- podobny do imipenemu, ale oporny wobec nerkowej dehydropeptydazy
ü Charakteryzuje się efektem poantybiotykowym
ü Wady: neurotoksyczność(drgawki)
ü Oporność na karbapenemy:
· Zaburzenia barier przepuszczalności dla karbapenemów, polega na mutacji prowadzącej do utraty białka porowego D2, biorącego udział w przenoszeniu antybiotyku do miejsca docelowego działania
· ↓ powinowactwa białka PBP do antybiotyku
· Hydroliza antybiotyku przez metalo - β- laktamazy
· Rozkład przez karbapenemy chromosomowe(OXA) lub plazmidowe
· Aktywne usuwanie leku z komórki (Efflux pump)
TRINEMY
PENEMY- najmniej ważnie, nie pytamy, nie uczyć się :D
MONOBAKTAMY
ü Podstawowe struktury zawierające tylko pierścień β- laktamowy
ü Aztreonam- antybiotyk naturalny, który otrzymuje się na skalę przemysłową drogą syntezy chemicznej
ü Karumonam
ü Tigemonam
ü...
jiso