IMMUNOLOGIA - W5 - 20.03.2014.docx

IMMUNOLOGIA - W5 - 20.03.2014

IMMUNOLOGIA ONKOLOGII

Proces nowotworzenia – stały nieodwracalny i szkodliwy dla organizmu, w efekcie którego powstaje tkanka skłonna do ciągłego powiększania swojej objętości – NOWOTWÓR, który ma ogromne zapotrzebowanie na energię i substancje odżywcze i zdobywa je kosztem innych tkanek ustroju. (dlatego w pierwszej fazie nowotworu się chudnie, potrzebuje duże energii i zabiera ją sąsiednim komórkom).

NOWOTWÓR .

Nieprawidłowa tkanka, która nadmiernie i w sposób nieskoordynowany, niezależny od mechanizmów kontroli komórkowych rozrasta się z sąsiadującymi tkankami.

Rozrost spowodowany jest niepohamowaną proliferacją komórek, nieustającą nawet po wyeliminowaniu czynnika który ją wywołał

NOWOTWÓR NIEZŁOŚLIWY:

·         rośnie powoli, a jego komórki tworzą zbitą, wyraźnie ograniczoną masę

·         bardzo często masa komórek nowotworu łagodnego otoczona jest wydzieliną tanki łącznej i dzięki temu guz może w całości zostać usunięty chirurgicznie

·         nie stanowią zagrożenia dla życia chorego, jeżeli nawet znajduje się narządach ważnych dla życia (mózg)

NOWOTWÓR ZŁOŚLIWY:

·         rośnie szybciej niż łagodny

·         powoduje powstanie przerzutów (guzów nowotworowych)

·         jeśli nowotwór rozwija się z tkanki nienabłonkowej (w mięśniu, kości lub chrząstce) – MIĘSAK

·         nowotwór który rozrasta się w tkance chłonnej (limfatycznej ) – CHŁONIAK

·         nowotwór komórek układu krwiotwórczego, który nie rozwija się w postaci guza – BIAŁACZKA

ROWÓJ NOWOTWORU

1.       KOMÓRKA ZMIENIONA GENETYCZNIE

·         ROZWÓJ NOWOTWORU rozpoczyna się od genetycznej mutacji niektórych komórek w obrębie populacji komórek normalnych

·         Mutacja zwiększa skłonności komórek do namnażania się, podczas gdy w prawidłowych warunkach zostałaby w stanie spoczynku

2.       HIPERPLAZJA:

·         Zmieniona komórka i jej komórki potomne nadal wyglądają prawidłowo ale dzielą się nadmiernie – wykazują HIPERPLAZJĘ (nadmierny rozrost)

·         Po latach jedna na milion  tych komórek ulega innej mutacji, która rozluźnia kontrolę wzrostu komórkowego

3.       DYSPLAZJA:

·         Oprócz nadmiernej proliferacji potomstwo tej komórki odbiega pod względem kształtu i orientacji od normalnych komórek- wykazuje  DYSPALZĘ

·         Po pewnych czasie zachodzi ponownie rzadka mutacja, która zmienia zachowanie komórek

4.       RAK PRZEDINWAZYJNY:

·         Komórki dotknięte mutacjami są coraz bardziej nieprawidłowe pod względem wzrostu i wyglądu

·         Jeśli nowotwór nie naruszył jeszcze granic między tkankami – RAK IN SITU (RAK PRZEDINWAZYJNY)

·         Nowotwór może pozostać w takim stanie bardzo długo

·         W niektórych komórkach czasami zachodzą dodatkowe mutacje

5.       RAK INWAZYJNY:

·         Zmiany genetyczne umożliwiają nowotworami rozpoczęcie inwazji na tkankę znajdującą się poniżej i rozsiewanie komórek do krwi lub limfy – NOWOTWÓR W PEŁNI ZŁOŚLIWY

·         Komórki nowotworowe mogą doprowadzać do powstania w organizmie nowych guzów (PRZERZUTÓW), które doprowadzają do śmierci wskutek zniszczenia narządów ważnych dla życia

STOPNIE ZAAWANSOWANIA PROCESU NOWOTWOROWEGO

Odnosi się do guzów litych ze skłonnością do rozsiewu (nie odnosi się do białaczek, które w chwili rozpoznania zawsze są już rozsiane).

STADIUM I – guz lity umiejscowiony w obrębie narządu z którego się wywodzi

STADIUM II i III – guz wychodzi poza narząd, nacieka tkanki okoliczne – całkowita resekcja trudna bądź niemożliwa

STADIUM IV – rozsiew nowotworu przez naczynia krwionośne lub chłonne (guz płuc: trzyska wątroba, guz prostaty: kości)

CECHY TRANSFORMACJI NOWOTWOROWEJ:

1.       Zmieniona wrażliwość na czynniki wzrostowe

·         Zdolność do nieograniczonej liczby podziałów (nieśmiertelność)

·         Odporność na apoptozę

·         Utrata zdolności do zahamowania wzrostu komórek

2.       Powstanie unaczynienia (ANGIOGENEZA)

3.       Ucieczka spod nadzoru immunologicznego

·         Obronne mechanizmy immunologiczne wkraczają do akcji z chwilą powstania komórek nowotworowych lub nowotworu, a więc na późnym etapie, kiedy zawiodły inne, naturalne mechanizmy antynowotworowe. ZA PÓŹNO! CD8 lub NK normalnie zabija początkową komórkę

ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA NA NOWOTWÓR – NATURALNA OBRONA ORGANIZMU

·         Makrofag spotyka komórkę raka i pochłania ją. Tymczasem inne komórki raka próbują dokonać inwazji na pobliskie komórki lub tkankę

·         Makrofag trawi komórkę raka i wystawia jej epitopy antygenowe na swojej powierzchni

·         Fagocytoza – makrofag pochłania i trawi dwie komórki nowotworowe (mało! max. 3 bo większe od bakteryjnych)

·         Limfocyt T pomocniczy rozpoznaje prezentowany antygen i wiąże się z makrofagiem (komórką dendrytyczną)

·         To połączenie pobudza makrofaga do produkcji IL-1 i TNF-α, jak również limfocyt T do uwalniania IL-2 i INF-γ

EFEKT CYTOTOKSYCZNY LIMFOCYTÓW Tc

·         IL-2 powoduje, że inne limfocyty T pomocnicze i cytotoksyczne namnażają się i uwalniają substancje (IL-2) które powodują ze limfocyty B proliferują i produkują przeciwciała

·         Limfocyt T cytotoksyczny zaczyna tworzyć dziury w komórkach raka posiadających ten sam antygen (przez poryny)

AKTYWACJA UKŁADU DOPEŁNIACZA I KOMÓREK PAMIĘCI:

·         Przeciwciała uwolnione przez limfocyty B wiążą antygen na ruchomych komórkach raka – umożliwiają makrofagom zniszczyć cele i aktywują układ dopełniacza

·         Kiedy komórka raka jest pod kontrolą, Limfocyty  T i B są wyłączane przez limfocyty T supresorowe. „komórki pamięci” pozostają, aby szybko odpowiedzieć, jeżeli komórki raka z tym samym antygenem znów się ukaże.

ANTYGENY NOWOTWOROWE

·         ANRYGENY POWSZECHNIE WYSTĘPUJĄCE – obecne na komórkach nowotworowych i różnych komórkach prawidłowych

·         ANTYGENY RÓŻNICOWANIA – obecne na komórkach nowotworowych i prawidłowych komórkach, z których wywodzi się nowotwór

·         ANTYGENY WSPÓLNE – zwane również antygenami nowotwór/jądro, gdyż oprócz komórek nowotworowych występują również na spermatocytach i spermatogoniach

·         ANTYGENY SOWISTE DLA NOWOTWORU – obecne tylko na komórkach nowotworowych.

·         Pozwalają na wykrycie nowotworu we wczesnym stadium

ANTYGENY NOWOTWOROWE

Dlaczego istnieje brak odpowiedzi immunologicznej na nowotwór:

·         Komórki nowotworowe są genetycznie i fenotypowo mniej stabilne

·         Łatwa adaptacja komórek nowotworowych do nowych warunków

·         Mimo ekspresji zmutowanych białek, nie wiążą się z molekułami MHC

·         Brak ekspresji molekuł kostymulujących → brak prezentacji antygenów → brak rozpoznania i niszczenia przez limfocyty T → TOLERANCJA IMMUNOLOGICZNA

JAK NOWOTWÓR UNIKA ROZPOZNANIA PRZEZ UKŁAD ODPORNOŚCIOWY:

ZMIANA CECH:

·         Komórki nowotworowe wytwarzają klony pozbawione cech umożliwiających zniszczenie ich przez komórki cytotoksyczne np. limfocyty Tc oraz przeciwciała – IMMUNOSELEKCJA

·         Dzięki tej immunoselekcji powstają komórki nowotworowe poznabiowe swoistych antygenów lub MHC (cząsteczek zgodności tkankowej) prezentujących antygenu nowotworowe limfocytom.

·         Komórki nowotworowe mogą również utracić tzw. CZĄSTECZKI KOSTYMULUJĄCE – pobudzające limfocyty T oraz CZĄSTECZKI SYGNAŁOWE – potrzebne do reagowania na cytokiny, ułatwiające cih zabijanie np. interferon-γ

SUPRESJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ:

·         Komórki nowotworowe wywołują zmiany w organizmie, które osłabiają lub znoszą odpowiedz immunologiczną przeciwko nim

·         IMMUNOSUPRESJA SWOISTA występuje, jeśli komórki nowotworowe przekazują wadliwe lub nieskuteczne sygnały do limfocytów T, zmniejszając ich liczbę lub zdolność do odpowiedzi

·         IMMUNOSUPRESJA NIESWOISTA spowodowana jest przez inne produkty nowotworów (np. TGF-beta), leki przeciwnowotworowe lub radioterapię

UKRYWANIE SIĘ PRZED UKŁADEM ODPORNOŚCIOWYM:

·         W niektórych narządach odpowiedz immunologiczna nie występuje wcale luj jest mniej skuteczna np. w mózgu – dlatego duży tam zlokalizowane unikają ataku

·         Przez rozpoznaniem i zniszczeniem przez układ odpornościowy osłania nowotwór równie zbita warstwa podścieliska guza zbudowana z tkanki łącznej

WYKORZYSTANIE IGNORACJI UKŁADU ODPOWRNOŚCIOWEGO:

·         Wzrost komórek nowotworowych przebiega zwykle bez wywołania jakiejkolwiek odpowiedzi immunologicznej

·         Można ją jednak spowodować, uczulając organizm antygenami guza (świadczy to o nie wykorzystanych możliwościach układu odpornościowego)

WYPRZEDZENIE UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO:

·         Komórki nowotworowe są zdolne dzielić się tak szybko, że odpowiedź immunologiczna nie zdąży się rozwinąć i kontrolować tempa ich wzrostu (klasyczny nowotwór potrzebuje 7 lat)

NAJWAZNIEJSZE MCHANIZMY IMMUNOLOGICZNE HAMUJĄCE ROZÓJ NOWOTWORU –  NA PAMIĘĆ, JAK SIĘ NIE UMIE TO 2!!!

1.       Aktywność komórek NK

2.       Cytotoksyczność limfocytów Tc

3.       Cytotoksyczność pobudzonych neutrofilów

4.       Cytotoksyczność pobudzonych makrofagów

5.       Aktywność cytokin wydzielanych przez limfocyty T

6.       Aktywność cytokin wydzielanych przez makrofagi

7.       Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał

8.       Cytotoksyczność przeciwciał zależna od dopełniacza

9.       Aktywność swoistych limfocytów Th (pomocniczy najważniejszy), które:

a.        Wspomagają syntezę swoistych przeciwciał przez limfocyty B (IL-4, IL-5, IL-6)

b.       Aktywują makrofagi tak, że stają się one zdolne do zabicia komórek nowotworowych (IFN-γ)

c.        Aktywują komórki NK (IL-2)

d.       Wspomagają różnicowanie i aktywacje limfocytów Tc (IL-2)

e.        Bezpośrednio zabijają komórki nowotworowe (TNF i limfotoksyny) lub hamują ich proliferację (TNF)

f.        Wydzielają cytokiny, które stymulują reakcję fibroblastyczną wokół nowotworu, odgradzając go mechanicznie od otaczających tkanek (IFN, IL-2)

CZYNNIK MARTWICY NOWOTWORU – dużo ale wszystko już wiemy!!!

LECZENIE

SPOSOBY LECZENIA zależne są od:

·         Rozwoju nowotworu

·         Stanu ogólnego chorego

·         Zaawansowanie nowotworu

1.       Leczenie chirurgiczne – najbardziej skuteczne

2.       Radioterapia – promieniowanie jonirujące: rentgena, gamma, rad, X i gamma. Nieprzyjemne skutki uboczne

3.       Chemioterapia – leczenie środkami farmakologicznymi, ponad 40 substancji, niestety działają także na wszystkie żywe komórki, lepiej rokuje gdy guz na małe rozmiary. Skutki uboczne: wypadanie włosów

4.       Przeszczep szpiku kostnego – zwłaszcza przy białaczkach, rodzaje: syngeniczny...